1. La biologia sintètica en la medicina: la genètica com a diana
“El genoma és ara un objectiu de tractament”, va resumir Prashant Mali, professor en la Universitat de Califòrnia Sant Diego. Ho és, en gran part, gràcies a CRISPR, la nova tècnica d'edició genètica que permet modificar l'ADN (o l'ARN) de forma molt més versàtil i senzilla que les tècniques anteriors. Això fa d'ella una eina fabulosa per a la recerca en els laboratoris, però també per al disseny de teràpies.
CRISPR és una de les grans esperances per al tractament de malalties genètiques provocades per l'alteració d'un sol gen (monogèniques) —fins i tot per a altres en què són molts els gens responsables—, però encara compta amb limitacions a tenir molt en compte. Per exemple, a vegades l'eina talla l'ADN en llocs no desitjats (efectes on-target) i encara no es controlen bé els mecanismes de reparació de la pròpia cèl·lula, per la qual cosa poden aparèixer mutacions no desitjades en el lloc d'acció (efectes on-target). Fins i tot poden provocar reaccions immunitàries, en considerar-la l'organisme com un element estrany. El grup de Mali treballa buscant algunes alternatives més segures, per exemple usant enzims que tallen l'ARN, el missatger de l'ADN, i que no provocarien reaccions de rebuig.
Una altra de les dificultats de CRISPR és com fer que l'eina arribi en quantitats suficients a les cèl·lules que es volen modificar. En aquesta línia treballa el grup de Matthew Porteus, professor de pediatria a Stanford. Allà han desenvolupat un mètode que combina dos elements: d'una banda s'introdueix la proteïna que efectua el tall juntament amb els ARNs que li serveixen de guia en forma de ribonucleoproteïnes. Per un altre, mitjançant un tipus particular de virus, es transporten els motlles d'ADN per a afavorir la reparació correcta. El mètode sembla ser més eficient i provocar menys rebuig, ja s'ha provat en malalties com l'anèmia de cèl·lules falciformes i sembla estar avançant en forma d'assajos clínics incipients.
Porteus es va mostrar esperançat amb les possibilitats de l'eina, però també preocupat per alguns aspectes que comporta. Tant ètics en alguns casos, com de seguretat i equitat. En el cas d'aplicar-se a embrions, advoca per “una moratòria funcional” mentre avança la recerca, a més de per el seu ús per a aconseguir “nens més sans, no nens de disseny”. Quant a les teràpies en adults, considera que “serà un èxit fins i tot si curem a un sol pacient amb anèmia falciforme, però com aconseguirem un impacte global si en molts llocs del món no hi ha hospitals especialitzats per a poder desenvolupar-lo?”
Una altra malaltia per la qual s'espera que s'iniciïn aviat assajos clínics és l'anèmia hemolítica per deficiència de piruvat cinasa, una malaltia causada per l'alteració d'un sol gen i que pot arribar a ser molt greu, a causa d'una destrucció massiva dels glòbuls vermells. El grup de José Carlos Segòvia —cap de divisió en el Centre de Recerques Energètiques, Mediambientals i Tecnològiques a Madrid (CIEMAT)— ha presentat la proposta d'assaig a la FDA americana i a l'Agència Espanyola de Medicaments i Productes Sanitaris, i s'espera que s'iniciï en els pròxims mesos. Està basat en la inserció del gen correcte mitjançant un tipus especial de virus, però també treballen a fer-lo mitjançant la tècnica del grup de Porteus, la combinació de ribonucleoproteïnes i virus que no arriben a integrar-se en el genoma.
Més enllà de la teràpia gènica com a tal, en les quals corregeix l'ADN permanentment, estan les noves formes d'immunoteràpia contra el càncer, les anomenades CAR-T. Consisteixen a extreure cèl·lules de defensa del propi pacient, modificar-les en el laboratori i reintroduir-les en la sang perquè ataquin al tumor. La modificació sol consistir en una obra de “enginyeria” en la qual s'afegeix un receptor “artificial”, particularment potent i específic, i generalment contra alguna mena de cèl·lules del sistema immunitari. Per aquest motiu ja s’està usant contra certs tipus de leucèmies i limfomes i que hi hagi més de 200 assajos clínics en marxa. Un d'ells s'està duent a terme a l'hospital Clínic de Barcelona i “involucra a més de 150 professionals”, va explicar Manel Juan, cap de la secció d'Immunologia en el propi Hospital i un dels responsables de l'assaig.
Una altra forma de lluita contra el càncer és la que estan estudiant en el grup de Luis Ángel Fernández, investigador principal en el Centre Nacional de Biotecnologia, a Madrid (CNB-CSIC). Consisteix a modificar bacteris per a dirigir-les contra tumors i que puguin lluitar contra ells. Ho estan fent amb una variant inofensiva d'Escherichia coli a la qual se li afegeix informació perquè produeixin adhesinas, proteïnes específiques que les portin fins al tumor. Fins i tot se'ls ha afegit la informació perquè produeixin “inyectisomas”, uns filaments que funcionen com a xeringues moleculars i que són propis de variants perilloses. En aquest cas es busca que injectin en les cèl·lules tumorals molècules terapèutiques.
Els bacteris són, en realitat, un dels camps més atractius i plens de possibilitats de la biologia sintètica, amb aplicacions que inclouen però excedeixen a la medicina.